46,XY Geschlechtsdifferenzierungsstörungen (DSD)

46,XY-Geschlechtsdifferenzierungsstörungen (DSD = Disorders of Sex Development) sind angeborene Varianten, bei denen Personen einen männlichen Karyotyp 46,XY haben, bei denen die genetische Steuerung der Hoden- und Geschlechtsdifferenzierung gestört ist und sich Genitale und innere Geschlechtsorgane nicht typisch männlich ausbilden. Im Fokus der Betrachtung stehen Defekte in Genen, die einen Einfluss auf die Hodenanlage, die Androgensynthese oder die Androgenwirkung haben.

Klinisch reicht das Spektrum von eindeutig weiblichem bis zu uneindeutigem oder männlichem äußeren Genitale, häufig mit Fertilitätsstörung. Beim 46,XY-Embryo initiiert das SRY-Gen (OMIM 400045) auf dem Y Chromosom die Hodenentwicklung, indem es eine Kaskade weiterer Testis-determinierender Gene (z.B. SOX9, OMIM 616425) aktiviert. Im Falle eines Funktionsverlustes in dieser Kaskade kann es zu einer dysgenetischen Entwicklung oder gar keiner Ausbildung der Hodenanlagen kommen, was wiederum eine fehlende oder unzureichende Produktion von Testosteron und Anti-Müller-Hormon bedingt. Gene der Gonadenentwicklung: z.B. Funktionsverlust oder Deletion von SRY, Varianten im WT1-, DHH– oder DMRT1-Gen (OMIM 233420), die zu kompletter oder partieller 46,XY-Gonadendysgenesie mit weiblichem oder ambivalentem Phänotyp führen. Gene der Androgensynthese: z.B. Genveränderungen im HSD17B3– und CYP17A1-Gen (OMIM 264300 und 202110) beeinträchtigen die Testosteronsynthese im Hoden und führen zu 46,XY-DSD mit weiblichem oder ambivalentem äußerem Genitale trotz vorhandener Hodenanlage. Defekte des Enzyms 5-Alpha-Reduktase-2 (SRD5A2, OMIM 264600) verhindern die Umwandlung von Testosteron in Dihydrotestosteron (DHT), das für die Ausbildung des männlichen äußeren Genitales von entscheidender Bedeutung ist. Betroffene werden oft mit weiblich oder uneindeutigem Genitale geboren und virilisieren teils in der Pubertät. Gene der Androgenwirkung: z.B. Pathogene Varianten im AR-Gen  (Androgenrezeptor) führen zur Androgeninsensitivität (AIS, OMIM 300068); bei kompletter Androgeninsensitivität (CAIS) zeigen 46,XY-Personen einen weiblichen Phänotyp mit fehlender Uterusanlage und intraabdominalen oder inguinalen Hoden.

Häufige erste Anzeichen sind uneindeutige Genitalien, Hypospadie, Kryptorchismus oder ein Micropenis. Dadurch entsteht Unsicherheit bei der Geschlechtszuordnung und ein hoher Beratungsbedarf für Eltern und Behandlungsteam. Im Verlauf können Probleme der Pubertätsentwicklung auftreten, die sich in Ausbleiben oder einem atypischen Verlauf äußern können. Zudem können Wachstums- und Körperbildstörungen sowie psychische Belastungen beobachtet werden. Aufgrund dessen ist eine interdisziplinäre Betreuung durch die Fachgebiete Endokrinologie, Chirurgie, Psychologie und Humangenetik von großer Bedeutung. Die Fertilität ist bei 46,XY-DSD abhängig von der zugrundeliegenden Ursache. So ist sie bei Formen mit ausgeprägter Gonadendysgenesie oder Androgeninsuffizienz stark eingeschränkt oder aufgehoben. Dysgene Hoden oder intraabdominale Gonaden können ein erhöhtes Risiko für Keimzelltumoren haben, sodass engmaschige Kontrollen oder prophylaktische Gonadektomie diskutiert werden sollte; Entscheidungen dazu hängen von Genetik, Hormonstatus, Lokalisation der Gonaden und gewünschter Geschlechtsidentität ab.