Neuropathien, hereditäre (HMSN/CMT, HSN/HSAN, HMN)

Hereditäre Neuropathien sind eine große, genetisch und klinisch sehr unterschiedliche Gruppe erblich bedingter Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Sie betreffen mit unterschiedlicher Gewichtung motorische, sensible und/oder autonome Nervenfasern und gehören zu den häufigsten vererbten Nervenerkrankungen, die sich durch eine große klinische und genetische Vielfalt auszeichnen. Zu den wichtigsten Formen zählen:

• Hereditäre Motorisch-Sensible Neuropathien (HMSN/CMT) – auch Charcot-Marie-Tooth-Krankheit genannt
• Hereditäre sensorische und autonome Neuropathien (HSN/HSAN)
• Hereditäre Motorische Neuropathien (HMN)

HMSN/CMT ist mit einer Prävalenz von etwa 1:2.500 bis 1:100.000 die häufigste Form der erblichen Neuropathien und betrifft vor allem Nerven, die für Bewegung (motorisch) und Empfindung (sensibel) zuständig sind. Typisch ist eine langsam fortschreitende, symmetrisch betonte Muskelschwäche und -atrophie, die meist an den Füßen beginnt und sich auf Unterschenkel, später auch Hände und Unterarme ausbreitet. Sensibilitätsstörungen (wie Taubheit oder Reduktion des Vibrationssinns) sind häufig schwächer ausgeprägt als die motorischen Defizite. Charakteristische Begleitzeichen sind Fußdeformitäten (z.B. Hohlfuß) sowie abgeschwächte Muskeleigenreflexe. Die Erkrankung verläuft in der Regel langsam fortschreitend und erheblich variabel; einige Patienten sind im Alltag nur leicht beeinträchtigt, andere werden schwer behindert.

Die Klassifikation von HMSN / CMT basiert auf der Ursache (demyelinisierend vs. axonal) und der Nervenleitgeschwindigkeit:

CMT Typ1 (demyelinisierend): Störung der Myelinscheide, signifikant verlangsamte Nervenleitgeschwindigkeit von unter 25 m/s. Bei der großen Mehrzahl der Patienten (ca. 70%) mit einer klinisch gesicherten Diagnose findet sich eine Duplikation einer ca. 1,5 Mb großen Region auf dem kurzen Arm von Chromosom 17, welche das Gen PMP22 einschließt. Die durch die Kopiezahl-Erhöhung bedingte Über­expression des für ein peripheres Myelinprotein kodierenden PMP22-Gens ist die molekulare Ursache der CMT Typ 1A (OMIM 118220). Punktmutationen im PMP22-Gen sind mit sehr variablen klinischen Phänotypen assoziiert. Die meisten pathogenen PMP22-Varianten sind in der Transmembran Domäne lokalisiert.

CMT Typ2 (axonale Form): Schädigung der Nervenfasern, mit meist normaler oder nur leicht reduzierter motorischer Nervenleitgeschwindigkeit (meist > 38–40 m/s) bei reduzierter Amplitude. Genetisch ist CMT2 heterogen, wobei in etwa 10–20 % der Fälle pathogene Varianten im MFN2-Gen (Mitofusin 2) nachweisbar sind, welche die häufigste Ursache der axonalen Form darstellen.

HSN/HSAN umfasst seltene, meist früh beginnende Neuropathien, bei denen die Empfindung für Schmerz, Temperatur oder Berührung stark gemindert oder aufgehoben ist. Typisch sind zudem autonome-nervöse Störungen, beispielsweise fehlende Schweiß- oder Tränenproduktion. Die Betroffenen können sich leicht verletzen, ohne es zu bemerken, da das Schmerzempfinden fehlt. HSN/HSAN werden meist autosomal rezessiv vererbt und sind genetisch sehr heterogen. Die Erkrankung beginnt je nach Typ im Kindes-, Jugend- oder jungen Erwachsenenalter und verläuft meist langsam progredient oder nicht-fortschreitend. Motorische Defizite und Muskelatrophie treten meist – wenn überhaupt – erst im Spätstadium oder bei bestimmten Subtypen auf.

HMN betreffen überwiegend die motorischen Nerven mit langsam fortschreitender Schwäche und Muskelabbau vor allem der distalen Muskulatur (insbesondere an den Beinen, Händen, Füßen), häufig beginnend im Kindes-, Jugend- oder jungen Erwachsenenalter. Sensible Störungen, wie Gefühlsstörungen oder Schmerzen stehen kaum im Vordergrund. Auch hier existiert eine große genetische Vielfalt mit vielen möglichen ursächlichen Genen.

Diagnostisch stehen die Familienanamnese, die klinische Untersuchung (mit Fokus auf Muskelschwäche und Sensibilitätsausfälle), elektrophysiologische Tests (Nervenleit-geschwindigkeit, EMG) und eine genetische Diagnostik im Vordergrund. Mit den hereditären Neuropathien sind über 100 Gene assoziiert.