Kupferstoffwechselstörungen (Morbus Wilson/Menkes-Syndrom)

Kupfer (Cu) gehört zu den Spurenelementen und ist ein Cofaktor für viele Enzyme des Stoffwechsels. Störungen des Kupferstoffwechsels sind entweder durch einen Mangel oder eine übermäßige Speicherung an Kupfer gekennzeichnet. Sie können mit gravierenden Organerkrankungen assoziiert sein. Zu den genetisch bedingten Störungen des Kupferstoffwechsels gehören Morbus Wilson und das Menkes-Syndrom.

Morbus Wilson ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung des Kupferstoffwechsels und führt zu überschüssiger Kupferablagerung im Körper und betrifft in erster Linie Leber und Basalganglien. Das Coeruloplasmin ist im Serum erniedrigt. Neben leberbezogenen Symptomen kommen später motorische und Sprachstörungen hinzu sowie Persönlichkeitsveränderungen, ggf. auch Halluzinationen. Die meisten Patienten entwickeln bis zum 10. Lebensjahr Leberfunktionsstörungen, selten hämolytische Anämie. Später können auch osseomuskuläre Kupferdepositionen symptomatisch werden. Die neuropsychiatrischen Merkmale treten in der 3./4. Dekade auf; unbehandelt ist das Leiden tödlich. Die schweren Formen zeigen Symptome wie Apnoe, Dyspnoe und Zyanose und verlaufen oftmals schon im ersten Lebensjahr tödlich. Mildere Verläufe manifestieren sich hingegen erst mit ungefähr 20 Jahren durch neurologische bzw. psychiatrische Erkrankungen (z.B. Rigor und Tremor) oder Lebererkrankungen; ein typisches Symptom ist zudem der Kayser-Fleischer-Kornealring.

Morbus Wilson  tritt mit einer Inzidenz von ca. 1/30.000 auf. Die Anlageträgerfrequenz wird auf ca. 1/100 geschätzt. pathogene Varianten im ATP7B-Gen führen zu einer verminderten Kupferbindungsfähigkeit der ATPase und sind ursächlich für M. Wilson. Bei ca. jedem 3. Patienten kaukasischer Herkunft findet man die pathogene Variante  H1069Q, die Allelfrequenz für diese pathogene Variante liegt bei 0,3%. Die Therapie besteht in einer Dauerbehandlung mit einem Chelatbildner wie z.B. D-Penicillamin, in schweren Fällen mit fulminantem Verlauf durch eine Lebertransplantation. Ein unauffälliger genetischer Befund schließt die klinische Verdachtsdiagnose praktisch aus. Differentialdiagnostisch wird das ABCB4-Gen analysiert. Pathogene Varianten in diesem Gen werden mit der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase Typ 3 (PFIC3) assoziiert. Diese Erkrankung geht mit einem MDR3-Mangel und mit erhöhten Leberkupfer, erhöhter Kupferausscheidung im Urin sowie typischerweise normalen Serum-Ceruloplasmin einher.

Menkes-Syndrom und das Okzipitalhorn-Syndrom (OHS) sind durch niedrige Kupferkonzentrationen in einigen Geweben gekennzeichnet. Diese sind auf eine gestörte Kupferaufnahme im Darm, eine Ansammlung von Kupfer in anderen Geweben und eine verminderte Aktivität kupferabhängiger Enzyme wie Dopamin-Beta-Hydroxylase (DBH) und Lysyloxidase zurückzuführen. Die Serumkupferkonzentration und die Serumcoeruloplasmin-konzentration sind bei Morbus Menkes und OHS niedrig.

Die klassische Menkes-Krankheit manifestiert sich typischerweise 6-12 nach der Geburt mit den ersten Symptomen wie Schwierigkeiten beim Füttern und/oder einem Krampfanfall. Dann treten der Verlust von Entwicklungsmeilensteinen, Hypotonie, Krampfanfälle und Gedeihstörungen auf. Die Diagnose wird in der Regel vermutet, wenn Säuglinge neurologische Befunde und begleitende charakteristische Veränderungen des Haarkleids (kurz, spärlich, grob, verdreht und oft schwach pigmentiert) aufweisen. Ohne Behandlung ist ein vorzeitiger Tod typisch, oft vor dem dritten Lebensjahr.

Das OHS verläuft neurologisch milder und wird erst in der späten Kindheit oder Adoleszenz erkannt. Es ist durch „Hinterhaupthörner“ gekennzeichnet, markante keilförmige Verkalkungen an den Ansatzstellen des Trapezmuskels und des Musculus sternocleidomastoideus am Hinterhauptbein. Hinterhaupthörner können klinisch tastbar oder auf Schädelröntgen-aufnahmen erkennbar sein. Personen mit OHS weisen zudem schlaffe Haut und Gelenke, Blasendivertikel, Leistenhernien und Gefäßkrümmungen auf. Die Intelligenz ist normal oder leicht eingeschränkt.

Die Diagnose von ATP7A-bedingten Kupfertransportstörungen wird am häufigsten durch den Nachweis einer hemizygoten pathogenen ATP7A-Variante im männlichen Geschlecht oder einer heterozygoten pathogenen ATP7A-Variante bei Frauen mit verschobener X-Inaktivierung bestätigt.