Die Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 (MEN2, Synonym: Sipple-Syndrom) ist eine autosomal dominant vererbte Krebserkrankung, deren Signaltumor das medulläre Schilddrüsenkarzinom (MTC) ist. Die MEN2 manifestiert sich von Geburt bis zum Alter von über 70 Jahren. Je nach klinischer Ausprägung bezüglich Erkrankungsalter und Tumorbefall verschiedener endokriner Organe manifestiert sich die Multiple endokrine Neoplasie Typ 2 in drei verschiedenen Typen: MEN2A, MEN2B und FMTC („familial medullary thyroid carcinoma“). 

Die Entwicklung des medullären Schilddrüsenkarzinoms läuft zunächst über eine C-Zellhyperplasie (C-Zelle steht für Calcitonin produzierende-Zellen) mit vermehrter Calcitoninproduktion, die man mit dem sog. Pentagastrintest nachweisen kann. Eine Hormonüberproduktion lässt sich häufig schon im jungen Erwachsenenalter nachweisen. Aus der Hyperplasie entsteht dann das Karzinom mit früher Metastasierungstendenz. 70-80% der medullären Schilddrüsenkarzinome treten sporadisch auf. Etwa ein Viertel der medullären Schilddrüsenkarzinome sind hereditär und Folge eines MEN-Syndroms.

Die häufigste Form der MEN2 ist die MEN2A (Synonym: Sipple-Syndrom), die etwa 70%-80% der MEN2-Familien betrifft. Neben dem medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) entwickeln betroffene Patienten ein meist beidseitiges Phäochromocytom (~50% der Fälle) und/oder ein Nebenschilddrüsenadenom (~20% der Fälle). Klinische Symptome (v.a. Hyperparathyreoidismus, Hyperthyreose, Cushing-Syndrom und kutanes Lichen amyloidosus) zeigen sich meistens im 2. oder 3. Lebensjahrzehnt, es kann aber auch bei Kindern schon zu Symptomen des MEN2A kommen. Einen Hyperparathyreoidismus findet man bei ca. 20-30% der MEN2A Patienten, er bleibt häufig lange asymptomatisch und ist daher bei diesen Patienten im Gegensatz zu den MEN1-Patienten meist nicht die klinische Erstmanifestation der Erkrankung.

Beim familiären medullären Schilddrüsenkarzinom (FMTC) liegt nur ein isoliertes MTC ohne weitere Endokrinopathien vor. Das FMTC tritt bei etwa 10 % – 15% der MEN2-Patienten auf.

Einen klinisch deutlich aggressiveren Verlauf mit frühzeitiger Manifestation (< 10 Jahre) zeigen Patienten mit der seltenen Unterform MEN2B (Synonym: Wagenmann-Froböse-Syndrom). MEN2B ist für 5-10% aller Fälle von MEN2 verantwortlich. Der Erbgang ist autosomal-dominant, ca. 40-50% der Fälle entstehen de novo. Klinisch imponieren neben dem medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC) Phäochromocytome, diffuse Schleimhaut-Ganglioneurinome v.a. im Bereich der Zunge und des Darms, höckerige Lippen (Lippenhypertrophie), Café-au-lait-Flecken und ein marfanoider Habitus (Skelettanomalien und überstreckbare Gelenke). Die Nebenschilddrüsenbeteiligung (Hyperparathyreoidismus) fehlt. Die Krankheit beginnt in der Regel deutlich früher als MEN2A.  Chronische Obstipation, Auftreibung des Leibes, Diarrhoe oder Megacolon sind bei Geburt oft die ersten Zeichen der Erkrankung.

Zur Differentialdiagnose zwischen MEN2A und MEN2B dienen v.a. die frühere Erstmanifestation, der Nachweis von mucosalen Neuromen sowie das Fehlen von Nebenschilddrüsenadenomen bei Patienten mit MEN2B.

Verursacht wird die MEN2 durch Mutationen im RET-Protoonkogen (RET-Gen), das auf Chromosom 10q11.2 kartiert und einen Tyrosinkinase-Rezeptor codiert. Die häufigsten Mutationen betreffen die Exons 5, 8, 10, 11, 13, 14, 15 und 16. Mutationen im RET-Gen führen zu einer Rezeptor-Aktivierung, die über komplexe Signalkaskaden Wachstumsvorgänge initiiert (aktiviertes Onkogen). Man findet Mutationen bei 98% der MEN 2A- Patienten, bei 95% der MEN 2B-Patienten und bei 85% der Patienten mit familiärem medullären Schilddrüsenkarzinom. Häufig werden auch bei Patienten mit isoliertem MTC und leerer Familienanamnese Mutationen im RET-Gen gefunden.

Es besteht eine klare Assoziation zwischen den einzelnen spezifischen Mutationen (Genotypen), dem Erkrankungsalter und der Aggressivität der Entwicklung des Schilddrüsenkarzinoms. MEN2-Patienten haben ein lebenslanges Risiko, ein Schilddrüsenkarzinom zu entwickeln, von über 95%. Daher sollte die gesamte Schilddrüse bei Genträgern im Alter von bis zu 3 bzw. 5 Jahren operativ entfernt werden (prophylaktische Thyreoidektomie). Vor einer operativen Entfernung der Schilddrüse muss unbedingt ein Ausschluß eines Phaeochromozytoms zur Vermeidung intraoperativer Katecholaminkrisen erfolgen.

Patienten mit nachgewiesener Mutation im RET-Gen wird eine früh einsetzende Vorsorge empfohlen. Die Vorsorge besteht aus jährlichen Blut- und Urinuntersuchungen mit Bestimmung von Parathormon und Calcium (Serum), 24h-Katecholamine (Urin), Serumkatecholamine, Calcitonin (Pentagastrintest) (Serum) im Alter von von 6-35 Jahren, einer bildgebenden Diagnostik sowie möglichst der Entfernung der Schilddrüse vor dem 6.Lebensjahr (MEN 2B vor dem 3. Lebensjahr, häufig innerhalb der ersten sechs Lebensmonate). Fami­lienmitglieder, die nachweislich keine Anlageträger sind, bedürfen keiner weiteren Untersuchungen bezüglich MEN2.

Indikation:

Eine genetische Testung wird empfohlen:

• bei medullärem Schilddrüsenkarzinom unabhängig von Alter und Familienanamnese
• bei positiver Familienanamnese für MEN 2.

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.

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