Amyloidose, hereditäre

Als Amyloidose bezeichnet man die Anreicherung von abnorm veränderten Proteinen im Interstitium (Zwischenzellraum). Zu diesen Ablagerungen (Amyloidfibrillen) kommt es auf Grund einer Störung der Faltung eines normalerweise löslichen Proteins. Häufigste Ursache der genetisch bedingten Amyloidosen sind pathogene Varianten im Transthyretin (TTR)-Gen. Transthyretin wird nahezu ausschließlich in der Leber gebildet.  Die zentrale biologische Bedeutung von Transthyretin ist die Beteiligung am Transport von Schilddrüsenhormonen und Vitamin A (v.a. Thyroxin und Retinol). Bei Entzündungsreaktionen reagiert Transthyretin als Anti-Akute-Phase-Protein.

Die Transthyretin-assoziierte Amyloidose (auch familiäre Amyloid-Polyneuropathie (TTR-FAP) genannt) wird autosomal dominant vererbt. Bei einer TTR-FAP entstehen durch die Destabilisierung des Transthyretin-Tetramers infolge von Mutationen im TTR-Gen fehlgefaltete Proteine und es kommt zu einer progressiven Nervenschädigung. Neben den peripheren Nerven sind oft auch der Darm, die Nieren und das Herz betroffen. Folge ist eine zunehmende Beeinträchtigung von Organfunktionen, die lebensbedrohlich sein kann und möglichst früh behandelt werden sollte.

Klinisch imponieren Sensibilitätsstörungen und sensomotorische und autonome Polyneuropathien, die sich v.a. in Form von Schmerzen und Schwäche in den unteren Gliedmaßen und in Form von Herzmuskelschwäche (Kardiomyopathie), von Erektions- und Verdauungsstörungen, Inkontinenz, starker Gewichtsreduktion, plötzlich abfallendem Blutdruck und Schwindel zeigen. Die Patienten erkranken meist zwischen dem 30. und 70. Lebensjahr. Die Erkrankung verläuft unbehandelt letal.

Es stehen mehrere Medikamente, wie z.B. Tafamidis, Patisiran oder Vutrisiran zur Behandlung der hereditären Transthyretin-assoziierten Amyloidose zur Verfügung. Da das für die TTR-assoziierte Amyloidose verantwortliche Protein Transthyretin fast ausschließlich von der Leber produziert wird, ist auch eine orthotope Lebertransplantation im Sinne einer ‚chirurgischen Gentherapie‘ möglich. Durch den Nachweis einer pathogenen TTR-Variante wird die Diagnose gesichert. In seltenen Fällen lassen sich auch pathogene Varianten in weiteren Genen nachweisen.

Differentialdiagnostisch sind andere infiltrative Prozesse oder Speicherkrankheiten des Myokards, darunter auch andere kardiale Amyloidosen wie z.B. die AL-Amyloidose auszuschließen.

Indikation:

• Verdacht auf Vorliegen einer hereditären Amyloidose
• Patienten mit Polyneuropathie unklarer Ätiologie
• unklare Sensibilitätsstörungen
• Kardiomyopathie unklarer Genese
• Vorkommen von Amyloidose in der Familie

Eine frühzeitige diagnostische Absicherung empfiehlt sich zur Prävention und zur Therapie von betroffenen Genträgern.