Die Krebsimmuntherapie mittels Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist eine der bedeutendsten neuen Entwicklungen in der Onkologie. Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat aktuell den Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab als Therapie bei allen nicht resezierbaren oder metastasierten soliden Krebsarten zugelassen, deren Zellen eine ausgeprägte Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder einen Mangel an DNA-Mismatch-Reparaturproteinen (dMMR) aufweisen. Es ist das erste Mal, dass ein Medikament organübergreifend allein auf der Grundlage eines gemeinsamen Biomarkers zugelassen wurde. Schätzungen zufolge käme die neue Behandlung in den USA für etwa 60.000 Krebspatienten infrage (Quelle: Deutsches Ärzteblatt).

„FDA Approves Keytruda (pembrolizumab) as First Cancer Treatment for any Solid Tumor with a Specific Genetic Feature. ….   Pembrolizumab was approved for treatment of patients with unresectable or metastatic microsatellite instability–high (MSI-H) or mismatch-repair deficient (dMMR) solid tumors progressing following prior treatment or with MSI-H or dMMR colorectal progressing after treatment with a fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan.“ (Quelle: FDA)

Tumoren mit MSI-H und dMMR treten am häufigsten beim Kolorektalkarzinom, beim Endometriumkarzinom und bei gastrointestinalen Krebsarten auf, werden u.a. aber auch bei Krebserkrankungen in Brustdrüse, Prostata, Blase oder Schilddrüse gefunden. Der Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder eines Mangels an DNA-Mismatch-Reparaturproteinen (dMMR) erfolgt mit speziellen Tests am Gewebe des Primärtumors.

MSI-H und dMMR führen zu einer ständigen Entstehung neuer Antigene („Neoantigene“) auf der Oberfläche der Krebszellen. Da das Immunsystem einen Tumor mit einer hohen Anzahl von „Neoantigenen“ besser erkennen und bekämpfen kann als einen mit wenigen, schützen sich die Krebszellen vor dieser Immunabwehr, in dem sie vermehrt den Rezeptor PD-1 („programmed cell death-1“) exprimieren, der die anti-Tumor-Immunantwort deaktivieren kann. Auf diese Weise tarnt sich der Tumor und macht sich für das menschliche Immunsystem unsichtbar. Der Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der den PD1-Rezeptor blockiert. Dadurch wird diese Tarnung aufgehoben und die Fähigkeit des Immunsystems gesteigert, Krebszellen zu zerstören.

Eine aktuelle, in Science publizierte, Studie behandelte 86 Patienten, die an 12 unterschiedlichen Krebsarten litten, mit Pembrolizumab. Die Studien-Daten ergeben eine Gesamtansprechrate von 53% (n=46 Patienten). Bei 21% (n=18 Patienten) konnte sogar eine vollständige Rückbildung des Tumors beobachtet werden. Elf Patienten aus dieser Gruppe hätten die Medikamente abgesetzt und seien seit durchschnittlich 8,3 Monaten ohne Rezidiv (2017; doi: 10.1126/science.aan6733).

Fazit und Kommentar:

Die FDA erweitert die Indikation von Pembrolizumab auf die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit nicht resezierbaren oder metastas­ierten soliden Tumoren, unabhängig von ihrer Herkunft.

Ein tumorassoziierter Defekt hilft bei der Identifikation von Patientien, die von einer neuen gezielten Krebsimmuntherapie („Checkpoint-Therapie“) profitieren können. Der Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder eines Mangels an DNA-Mismatch-Reparaturproteinen (dMMR) erfolgt mit speziellen Tests am Gewebe des Primärtumors.

Etwa 15% aller Kolonkarzinome sind MSI-H. Ein unauffälliges immunhistochemisches (IHC)-Ergebnis zum Nachweis bzw. Ausschluss einer dMMR schließt eine MSI-H nicht aus. In diesen Fällen muss eine molekulargenetische Überprüfung mittels Mikrosatelliten am Primärtumor erfolgen.