Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) ist eine der häufigsten monogenen Stoffwechselerkrankungen der Leber. Klinisch zeigen sich ein erhöhtes LDL-Cholesterin, oft eine frühzeitige koronare Erkrankung, eine familiäre Prädisposition sowie das Auftreten von Xanthomen.

Die häufigsten genetischen Ursachen sind Mutationen in den Genen LDLR (LDL-Rezeptor) und APOB (Apolipoprotein B), seltener sind Mutationen im PCSK9– (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) und LDLRAP1-Gen (low densitiy lipoprotein receptor adaptor protein 1).

Die Häufigkeit für heterozygote LDLR-Mutationen in der Bevölkerung liegt bei 1:500. Die FH ist gekennzeichnet durch eine Erhöhung des Cholesterinspiegels auf über 500 mg/dl. Bei 80-85% der FH-Patienten mit genetischem Hintergrund wird eine Mutation im LDLR-Gen nachgewiesen. Mutationen in der LDL-Bindestelle des APOB-Proteins werden in 5-7 % der FH-Patienten mit genetischem Hintergrund nachgewiesen. Am häufigsten sind die APOB-Mutationen p.Arg3527Gln (traditionelle Nomenklatur: R3500Q, Prävalenz 1:500) sowie p.Arg3558Cys (R3531C, Prävalenz 1:3000). Die Häufigkeit für PCSK9-Mutationen wird mit <5% der Patienten, für LDLRAP1 mit <1% der Patienten angegeben.

Beim Vorliegen einer heterozygoten FH liegt das Durchschnittsalter einer klinischen Manifestation für eine koronare Herzkrankheit (KHK) für Männer <45J, für Frauen <55J., bei homozygoter FH in der 2. Lebensdekade. FH-Patienten mit hohem LDL-C-Spiegel und einer Mutation in einem der drei autosomal-dominanten Gene (APOB, LDLR, PCSK9) haben ein 22fach erhöhtes Risiko für eine Herzkreislauferkrankung. Das Risiko für eine KHK in unbehandelten „heterozygoten“ FH-Patienten ist 13fach höher als in unbehandelten FH-Patienten ohne Mutation.

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