Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form von Demenz und Folge einer degenerativen Erkrankung des Gehirns. Die Alzheimer-Demenz (AD) ist charakterisiert durch einen fortschreitenden Verlust des Gedächtnisses, des Urteilsvermögens und der Funktionsfähigkeit, die bis zur völligen Handlungsunfähigkeit führen kann. Weitere Symptome sind u.a. Verwirrtheit, Verlust von Sprachkenntnissen, Verlust der Autonomie, Unruhe, Rückzug, Halluzinationen und Krampfanfälle. Die AD tritt normalerweise bei Menschen auf, die älter als 65 Jahre sind, die sogenannte spätmanifestierende Form der AD. Seltener ist die früh-manifeste AD (1-6%). Betroffene erkranken hier zwischen dem 30. und 65. Lebensjahr.

Etwa 25% aller Alzheimer-Demenz-Fälle sind familiär bedingt. Bei den früh-manifestierenden AD-Fällen ist der erbliche Anteil höher und liegt bei etwa 60%. Der Erbgang ist in der Regel autosomal-dominant. Die beiden wichtigsten Indikatoren für eine genetische Form der AD sind das Erkrankungsalter und die positive Familienanamnese bei Demenz:

1. Ein Beginn vor 50 Jahren hat die höchste Wahrscheinlichkeit einer genetischen Ursache und nach 70 Jahren die niedrigste.
2. Eine positive Familienanamnese (≥3 betroffene Personen) mit früh einsetzender Demenz erhöht die Wahrscheinlichkeit einer genetischen Ursache.

Früh-manifeste AD
Bei der früh auftretenden AD sind v.a. drei Gene bekannt, die für die erbliche Form verantwortlich sind, die Preseniline 1 und 2 (PSEN1, PSEN2) und das Amyloid Precursor Protein (APP). Pathogene Varianten des PSEN1-Gens sind die häufigste Ursache für die früh einsetzende Alzheimer-Krankheit und machen bis zu 80% der Fälle aus. In 15% der Familien mit AD liegt die Mutation in APP und in nur 4% in PSEN2. Für die Gene PSEN1 und APP ist von einer vollständigen Penetranz auszugehen, wohingegen bei PSEN2 eventuell eine unvollständige Penetranz besteht, da hier wiederholt gesunde Mutationsträger beschrieben wurden. In seltenen Fällen lassen sich Mutationen in den Genen CHMP2B, CSF1R, FUS, GRN, ITM2B, MAPT, PRNP und VCP nachweisen.

Spät-manifeste AD
Die spät auftretende AD ist eine komplexe Störung, an der möglicherweise mehrere Gene beteiligt sind, die das Risiko für AD erhöhen. Es sind bereits Gene bekannt, die mit einem signifikant erhöhten AD-Risiko verbunden sind, wie das APOE-Gen (Apolipoprotein E). ApoE ist ein Serumprotein und beteiligt am Transport, an der Ablagerung und dem Metabolismus von Cholesterin. Vom APOE-Gen gibt es drei häufiger vorkommende Allele, E2, E3 und E4, welche für die Protein-Isoformen ApoE2, -E3 und -E4 kodieren. Die Verteilung in der kaukasischen Bevölkerung ist wie folgt: E3 ca. 78%, E4 15% und E2 7%.  Der Genotyp E4 gilt als Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit.

Etwa 2-3% der Bevölkerung sind homozygot für ApoE4. Für homozygote E4-Personen wird ein 10 bis 15-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko angenommen, für heterozygote E3/E4 ein etwa 3-faches. Da nicht alle homozygoten/heterozygoten ApoE4-Anlageträger eine AD entwickeln, ist der ApoE-Gentest nicht als prädiktiver, sondern als diagnostischer Test anzusehen, der nur bei Patienten mit klinischem V.a. Vorliegen einer AD eingesetzt wird.

In seltenen Fällen lassen sich Mutationen in den Genen SORL1 und TREM2 nachweisen.

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