Fluorouracil (FU)-haltige Arzneimittel (v.a. 5-FU und seine Prodrugs Capecitabin und Tegafur) gehören zu den am häufigsten eingesetzten Zytostatika in der systemischen Tumortherapie. Bei einem Teil der Patienten können schwere und lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten, die Therapie-assoziierte Letalität liegt bei 0,2 – 1,0%.

Eine Ursache ist der genetisch bedingte Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), einem für den Abbau von FU verantwortlichen Enzym. Ca. 80% der zugeführten FU-Dosis wird über die DPD abgebaut. Zugrunde liegen Varianten im DPYD-Gen, die mit einem signifikanten Risiko für schwere, spezifische Nebenwirkungen assoziiert sind. Etwa 30% der schweren Toxizitätsreaktionen, insbesondere Diarrhoe, Mukositis, Hand-Fuß-Syndrom, Myelosuppression mit tiefer und langdauernder Neutropenie sowie Neurotoxizität, sind auf einen DPD-Mangel zurückzuführen.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) empfielt Patienten vor Beginn der Behandlung mit (FU)-haltigen Arzneimitteln eine Genotypisierung des DPYD-Gens.

• Patienten mit einem vollständigen DPD-Mangel dürfen keine Injektion oder Infusion mit Fluorouracil, kein Capecitabin oder Tegafur und kein Flucytosin erhalten.
• Bei Patienten mit einem partiellen DPD-Mangel sollte eine reduzierte Anfangsdosis dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Beim Fehlen schwerer Nebenwirkungen können die Folgedosen (unter Überwachung, therapeutisches Drug Monitoring) erhöht werden.

Die Umsetzung der Therapieempfehlungen muss unter Berücksichtigung der individuellen Erkrankungssituation und der möglicherweise vorhandenen Therapiealternativen erfolgen. Im DPYD-Gen werden die vier häufigsten, genetischen DPYD-Varianten untersucht. Diese sind, bezogen auf die DPYD-Transkriptvariante 1

• DPYD*2A (c.1905+1G>A; IVS14+1G>A; rs3918290)
• DPYD*13 (c.1679T>G; rs55886062)
• Polymorphismus c.2846A>T (rs67376798) und
• HaplotypB3 c.1236G>A (rs56038477)

In der europäischen Bevölkerung ist der relevanteste Polymorphismus für den 5-FU-Metabolismus die DPYD*2A-Variante (c.1905+1G>A; IVS14+1G>A; rs3918290). Die Variante eliminiert die Spleiß-Akzeptor-Stelle von Exon 14, führt zu einem „Skipping“ (Überspringen) des 165 Basenpaare umfassenden Exons und damit zu einem trunkierten, funktionell inaktiven Protein. Homozygotie für DPYD*2A ist für etwa die Hälfte der schweren DPD-Defizienzen verantwortlich. Einen ebenso deletären Einfluss auf die DPD-Aktivität bei Homozygoten hat DPYD*13A (c.1679T>G; rs55886062). Diese missense-Variante in Exon 13 führt zum Aminosäureaustausch Ile560Ser und zu einem inaktiven Protein, ist aber deutlich seltener. Bei Heterozygotie für eine dieser beiden Varianten ist die Genaktivität reduziert, ebenfalls bei Compound-Heterozygotie mit einer anderen Mutation (c.2846A>T oder c.1236G>A).

Die Guidelines des Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortiums (CPIC) ordnen den aus den Varianten resultierenden Genotypen Aktivitätscores für die DPD zu und geben entsprechende Empfehlungen für die Initialdosis (siehe auch: Positionspapier, Herausgeber DGHO Juni 2020).

Indikation:

• Abklärung des Genotyps vor 5-FU Therapie zur Dosisoptimierung und Verhinderung toxischer Reaktionen
• Planung einer personalisierten, risiko-adaptierten Therapie mit Fluoropyrimidinen

Zusätzliche Downloads: